Humanisation de cibles thérapeutiques chez le rongeur pour valider les nouvelles biothérapies
PhD Supervisor : Joanna Chluba CTM TEAM DesCarTes (Death-Domain containing TNF-receptor Signal transduction and cancer therapies)
- Research center : Center for Translational Molecular Medicine (INSERM) U1231
- localisation : 7 Bd Jeanne d’Arc, Dijon, France
- contact: joanna.chluba [at] u-bourgogne.fr et omicheau [at] u-bourgogne.fr
Thesis project description
Positionnement du sujet :
L’essor des médicaments produits à partir du vivant ou biomédicaments telles que les anticorps monoclonaux ou les thérapies cellulaires de type CAR-T ou NK-T cells, qui en découlent, révolutionnent les pratiques thérapeutiques et l’industrie pharmaceutique.
Le domaine des biothérapies et bioproduction de thérapies innovantes est l’une des 3 priorités du Plan Innovation Santé de France2030, avec près de 7.5 milliards d’euros prévus pour faire de la france la première nation européenne en santé. Le marché des biothérapie a été estimé à près de 320 milliards d’euros d’ici 2025 et represente 24.3% du marché du médicament en 2019. À moyen terme le marché des biothérapies pourrait représenter plus de 32% du marché mondial.
Parmis les thématiques visées pour se démarquer dans le plan 2030, figure “Les biotechnologies en oncologie et notamment les anticorps monoclonaux ou les CAR-T cells ciblant par exemple les cellules malignes de certaines leucémies ou lymphomes” . C’est précisément dans ce cadre que le sujet de thèse s’inscrit, fort de l’expertise de notre équipe de recherche qui vient d’obtenir un financement ANR LabCom, projet IAM-IT (Laboratoire Commun d’Ingénierie des Anticorps Monoclonaux Innovants à visée Thérapeutique) avec la société Covalab, avec qui l’équipe DesCarTes a développé des nouveaux anticorps monoclonaux (AcMs) doués de propriétés thérapeutiques ciblant des récepteurs de la famille du TNF.
Domaine scientifique qui sera approfondi
Les immunothérapies comme illustré dans la figure 1 (page suivante), rien que dans le domaine de l’oncologie, sont en train de changer les paradigmes des thérapies anticancéreuses. Elles concerneront, dans un avenir proche plus de 30% des traitements de référence.
Figure 1: Illustration schématique des biomédicaments testés en clinique ou en développement dans le domaine de l’oncologie (Klein et al, 2024). L’encart (Haut à gauche), indique les antigènes (Cibles) exprimées par les cellulules cancéreuses faisant l’objet de traitements à base d’anticorps (ie anti-PD1 et anti-PDL1 ou CAR T) chez l’homme ou en développement préclinique (ie NK-Car T cells). CAR (Récepteur activateur chimérique), ADC (Anticorps conjugué à un cytotoxique), ADCC(Cytotoxicité induit par un anticorps médié par une interaction cellulaire), RIC (Radio-immunoconjugués). NK (Cellule naturellement tueuse). Les récepteurs de TRAIL sont représentées en Bleu (DR4 et DR5). En rouge le TNFα et les CAR-NK cells. En Vert est représenté PDL-1, l’un des antigènes d’inhibition des fonctions effectrices des lymphocytes, dont le ciblage restaure les fonctions antitumorales du système immunitaire.
Les cibles et les modalités de traitements sont nombreuses (Figure 1) mais les besoins de caractérisation et/ou validation préclinique manquent encore cruellement. Notre équipe DesCarTes (Death-Domain containing TNF Receptor Signal transduction and Cancer Therapies), labélisée par l’INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale) au 01 Janvier 2024, s’inscrit pleinement dans la politique de site du centre de recherche translationnelle en médecine moléculaire (CTM), dont l’objectif est de transférer le plus rapidement possible les avancées médicales au chevet des patients. Ayant récemment développé des anticorps à fort potentiel de valorisation et partant du constat qu’il n’existe pas de modèle murin humanisé pour nos cibles d’intérêt, nous proposons, dans le cadre du dispositif ICE (Itinéraire chercheur entrepreneur), un projet de thèse visant à soutenir une initiative de création d’entreprise pour développer des modèles précliniques permettant des valider les thérapies innovantes à base d’anticorps monoclonaux.
Projet de Thèse
L’un des principaux problèmes des immunothérapies est l’incompatibilité des espèces avec les anticorps monoclonaux, qui sont conçus pour reconnaître un motif protéique unique. Ainsi un anticorps ciblant un antigène membranaire chez l’homme ne reconnaitra probablement pas ce dernier chez la souris, sauf si l’épitope reconnu est parfaitement conservé entre les deux espèces. En outre, les cibles humaines sont souvent plus complexes que chez les rongeurs chez qui certains gènes orthologues sont quelque fois inexistants. En l’occurrence, alors que TRAIL peut lier deux récepteurs agonistes chez l’homme (DR4 et DR5), il n’existe qu’un seul récepteur chez les rongeurs (mTRAIL-R). Il est donc très difficile, voire impossible de tester les anticorps ciblant DR4 et DR5 chez la souris, immuno-compétentes, et donc de mener à bien les tests précliniques, pourtant nécessaires, pour évaluer leur efficacité et le cas échéant leur toxicité potentielle, avant d’évaluer leur efficacité chez l’homme.
Le projet de thèse consistera donc d’une part à générer avec l’aide de la clinique de la souris ICS (Strasbourg) et de l’infrastructure nationale phenomin une lignée de souris « humanisée » et fonctionnelle pour une cible d’intérêt que nous maîtrisons dans l’équipe. Nous envisageons, d’autre part, de produire des CAR-NK universels avec des ScFv des anticorps ciblant un ou plusieurs antigènes tumoraux, à partir de cellules NK dérivées de donneurs humains sains et de la lignée cancéreuse NK-92, afin de tester la possibilité de générer des CAR NK « universels « . Ce travail sera réalisé en étroite collaboration avec le Dr Olivier Micheau (DesCarTes), le Dr Caty Rezvani (MD Anderson, USA) avec qui nous avons entamé une collaboration pour utiliser ses systèmes rétroviraux de nouvelle génération (Li et al, 2022) et la société Covalab avec qui nous avons déjà collaboré (Dubuisson et al., 2019).
Les applications de ce projet de thèse, qui s’inscrit pleinement dans le Plan Innovation Santé de France2030, sont nombreuses et à même de conduire à la création d’une start-up, c’est pourquoi nous recherchons une personne motivée et animée d’une fibre entrepreneuriale. Ce travail de thèse est susceptible non seulement d’intéresser les laboratoires académiques et entreprises régionales tels que l’UMR RIGHT U1098, OPM (Oncodesign Precision Medecine), Oncodesign, et AbTx, mais au-delà les grands groupes phamaceutiques et biotech impliquées dans la valorisation des nouvelles thérapies innovantes.
Bibliographie
Dubuisson A, Favreau C, Fourmaux E, Lareure S, Rodrigues-Saraiva R, Pellat-Deceunynck C, El Alaoui S, Micheau O (2019) Generation and characterization of novel anti-DR4 and anti-DR5 antibodies developed by genetic immunization. Cell death & disease 10: 101
Klein C, Brinkmann U, Reichert JM, Kontermann RE (2024) The present and future of bispecific antibodies for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov: Online ahead of print.
Li Y, Basar R, Wang G, Liu E, Moyes JS, Li L, Kerbauy LN, Uprety N, Fathi M, Rezvan A et al (2022) KIR-based inhibitory CARs overcome CAR-NK cell trogocytosis-mediated fratricide and tumor escape. Nat Med 28: 2133-2144
- Connaissances en :
- Biologie cellulaire et moléculaire
- Immunologie
- Compétences :
- Culture cellulaire / Biologie moléculaire
- Bioinformatique
- Cytométrie en flux / microscopie
- Appétences :
- Fibre entrepreneuriale
- Informations