Extracellular HSP110 pour une approche théranostique du cancer colorectal : rôle des exosomes et design de drogues immunothérapeutiques
Du 20/11/2022 au 19/11/2026
Montant total : 662 904 euros
Les cellules cancéreuses, pour leur survie, ont un besoin accru en chaperons moléculaires tels que les protéines de choc thermique (HSPs). Ces HSPs peuvent être sécrétées, notamment par le biais d’exosomes et sont impliquées dans la protection des cellules cancéreuses contre la clairance immunitaire. Cette addiction des cellules cancéreuses aux HSPs est à la base de l’utilisation d’inhibiteurs d’HSPs dans la thérapie anticancéreuse. Nous avons démontré dans des patients atteints d’un cancer colorectal que HSP110 était mutée. Cette mutation est due à un processus alternatif d’épissage menant à l’expression d’une protéine tronquée inactive, qui s’exprime au détriment du type sauvage d’HSP110. L’expression de cet inhibiteur d’HSP110 est associée à un excellent pronostic et à une diminution des cellules immunitaires tolérogènes en particulier les macrophages.
Les objectifs de ce projet sont les suivants : 1) Déterminer à l’aide du cohorte cliniques PRODIGE 13 si le taux d’HSP110 exosomal mesuré dans le plasma, peut prédire l’expression HSP110 dans la tumeur et peut être utilisé (seul ou en association avec d’autres protéines ou lipides exosomales) comme marqueur de réponse à la thérapie ou à la dissémination du cancer. 2) Comprendre la dynamique de circulation des HSP110-exosomes et leur devenir in vivo. 3) Déchiffrer le rôle immunologique d’HSP110 extracellulaire sur les cellules myéloïdes associées à la suppression immunitaire (TAM, MDSC) et les lymphocytes T. 4) Grâce à nos études structurelles d’HSP110, nous proposons des modifications chimiques de nos « hits » pour obtenir des candidats à médicaments qui puissent être utilisés en clinique, par exemple en combinaison avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (PD-L1). Notre approche s’intègre dans une stratégie de médecine personnalisée. La quantification d’HSP110 dans le sang permettra de sélectionner les patients les plus à même de bénéficier de notre stratégie sensibilisante ciblant HSP110
